Ve Vice City jste ovládali stylového Itala Tommyho Vercettiho, v San Andreas budete hrát za černocha Carla "CJ" Johnsona. Ten před pěti lety utekl ze stresuplného života v Los Santos. Nyní, na počátku 90. let, se Carl vrací zpět domů. Záhy však zjišťuje, že jeho matka byla zavražděna, jeho rodina se rozpadla a všichni jeho přátelé čekají, kdy se jich konkurenční gangy zbaví nadobro. Zápletku také tvoří dva zkorumpovaní policisté, které Carl znal z dětství. Nyní jej obvinili z vraždy a Carl je donucen k cestě, která ho provede celým státem San Andreas (ten se skládá z tří velkých měst), aby zachránil svou rodinu, přátele, získal čest, respekt a převzal vládu nad všemi ulicemi v San Andreas.